Wie hat sich das Virus im Ver­lauf der Pan­demie ver­ändert?

L. Zöller

Zu Kapitel 5.1 · Foto: Pexels

SARS-CoV-2 hat sich im Verlauf der Pandemie verändert. Die heute dominierenden Virusvarianten unterscheiden sich durch zahlreiche Mutationen vom ursprünglichen Wuhan-Virus. Sie verbreiten sich schneller und können der Immunantwort nach früherer Infektion mit dem ursprünglichen Virustyp oder sogar der durch die gegenwärtigen Impfungen aufgebauten Immunität zumindest teilweise entkommen. Wie kam es dazu?

Der Verlauf der Pandemie wird durch zahlreiche epidemiologische, sozioökonomische und gesundheitspolitische Variablen bestimmt, die dazu führen, dass Schlüsselparameter des Pandemiegeschehens, wie zum Beispiel die Letalität (Todesfallrate) sich im zeitlichen Verlauf ändern oder sich in verschiedenen Regionen unterschiedlich verhalten. Ob auch eine genetische Veränderung des Virus, die es ihm erlaubt sich besser an seinen Wirt zu adaptieren, leichter übertragen zu werden oder seine Pathogenität zu verändern, eine Ursache dafür darstellen kann, ist von Beginn an Gegenstand der Diskussion und wird durch die Genomsequenzierung immer neuer SARS-CoV-2-Virusstämme überwacht. Inzwischen gibt es Genomdaten von Tausenden von Isolaten. Mutationen sind bei RNA-Viren normal und kommen in großer Häufigkeit vor. Die entscheidende Frage ist allerdings, ob sie eine funktionale Bedeutung haben. In den Gendatenbanken findet sich als erstes Virusisolat der gegenwärtigen Pandemie das WH-Human-1 coronavirus (WHCV) bzw. das „Wuhan seafood market pneumonia virus isolate“ Wuhan-Hu-1. Die in Datenbanken hinterlegten SARS-CoV-2-Genomsequenzen von über 90.000 Stämmen zeigen, dass von dem Virus mittlerweile eine Vielzahl genetischer Varianten bzw. verschiedene Genotypen existieren (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452014420301667). Mehr als 12.000 Mutationen sind katalogisiert. In einer Studie, die 103 SARS-CoV-2 Genome umfasste, wurde schon recht früh im Verlauf der Pandemie die Hypothese aufgestellt, dass zwei Entwicklungstypen des Virus existierten, die als L-Typ (70 %) sowie S-Typ (30 %) bezeichnet wurden. Der L-Typ sei, so die Autoren, wesentlich aggressiver und ansteckender (https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(20)30847-2). Dies wurde u.a. als eine mögliche Erklärung für die divergierenden Entwicklungen in verschiedenen Ländern/Provinzen sowie Unterschiede in den Verlaufsformen diskutiert, ist aber inzwischen durch neue Erkenntnisse überholt.

Fest steht, dass aufgrund der zahlreichen Mutationen das momentan in Europa zirkulierende SARS-CoV-2 genetisch nicht mehr identisch ist mit dem ursprünglich in Wuhan aufgetretenen Virus. Relevant sind jedoch nur diejenigen Stämme, die gegenüber anderen Varianten einen Selektionsvorteil besitzen, sich verbreiten und das Pandemiegeschehen beeinflussen können. Etliche Varianten des Virus betreffen den Spike-Protein-Bereich (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30820-5). Eine davon, die als D614G bezeichnet wird, beinhaltet einen Aminosäureaustausch im Spike-Protein des Virus, die allerdings außerhalb des Rezeptor-Bindungsbereichs liegt. Diese Variante ist deswegen interessant, weil sie sich, ausgehend von Europa, binnen weniger Monate in der ganzen Welt ausgebreitet hat und bald nahezu überall die dominierende Variante darstellte. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Patienten, die sich mit dieser Variante infiziert haben, eine höhere Viruslast aufweisen. Auch in der Zellkultur konnte gezeigt werden, dass Virusvarianten dieses Typs sich in den infizierten Zellen sehr viel stärker vermehren. Aber die Pathogenität des Virus scheint sich nicht verändert zu haben. Ob es sich eventuell durch diese Mutation leichter übertragen lässt, ist noch Gegenstand der Diskussion. Jedenfalls gibt es Evidenz dafür, dass die Immunantwort, insbesondere die Bildung neutralisierender Antikörper, bei den betroffenen Patienten durch diese Mutation nicht beeinträchtigt wird (https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6). Andererseits scheint aber auch der unmittelbar für die Bindung an den ACE2-Rezeptor zuständige, und für den Viruseintritt in die Zelle wichtige Rezeptorbindungsbereich des Spike-Proteins Mutationen zu tolerieren (z.B. N501Y, siehe unten), was zu der Sorge berechtigt, dass Varianten in diesem Bereich der durch Vakzinen induzierten Immunantwort oder monoklonalen Antikörpern entkommen könnten.

Fazit: SARS-CoV-2 hat im Verlauf der Pandemie zahlreiche Mutationen entwickelt. Eine Variante hatte sich zunächst durchgesetzt und wurde zum weltweit dominierenden Genotyp. Diese Variante scheint sich besser zu vermehren und führt zu höherer Viruslast. Doch die Zeit der D614G-Variante scheint vorüber zu sein, denn sie wird sehr rasch durch neue Varianten (siehe unten) verdrängt, die eine höhere Übertragbarkeit aufweisen und darüber hinaus weitere Mutationen im Schlepptau führen, die Probleme für die Wirksamkeit der gegenwärtig verfügbaren Impfstoffe verursachen.

Neue Virusmutanten in Großbritannien, Südafrika und Brasilien: Was wir darüber wissen

Anfang Dezember 2020 wurde im Südosten Englands (Kent) die rasche Ausbreitung einer neuen Virusvariante, verbunden mit einem starken Anstieg der Infektionszahlen, bemerkt. Die unter der Stammbezeichnung B1.1.7 geführte Variante, die auch als VOC 202012/01 (Public Health England) bezeichnet wird, war erstmals im September nachgewiesen worden. Sie hatte schon Mitte November einen Anteil von 26% an den nachgewiesenen Infektionen und Anfang Dezember waren in London bereits 60% der nachgewiesenen Infektionen durch die neue Variante verursacht (Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear | Science | AAAS (sciencemag.org)). Ende Januar 2021 waren es dann schon über 90%. Trotz der von vielen Ländern veranlassten Beschränkungen im Reiseverkehr hat sich die Variante bereits in 86 Länder (Stand Anfang Februar 2021) verbreitet. In Dänemark waren beispielsweise nach Angaben des Dänischen COVID-19-Genom-Konsortiums in der vierten Januarwoche 2021 schon mehr als 19% aller SARS-CoV-2-Infektionen auf die britische Variante zurückzuführen, während der Anteil der alten Varianten an den Neuinfektionen zugunsten von B.1.1.7 permanent schwindet. Schätzungen aus der Ausbreitungsdynamik der neuen Variante ergaben, dass sie zu einer um 70% gesteigerten Übertragungsrate und einer Erhöhung des R-Faktors um 0,4 führt.

Die SARS-CoV2-Variante B1.1.7 hat die Besonderheit, dass sie im Vergleich zum ursprünglichen Wuhan-Virus gleich 29 Mutationen, davon mehrere im Spike-Protein, aufweist, was sehr ungewöhnlich ist. Zwei davon sind besonders besorgniserregend: Die N501Y-Mutation, die zu einem Aminosäure-Austausch im Rezeptorbindungsbereich führt, erhöht die Bindung an den ACE2-Rezeptor und erhöht dadurch die Übertragbarkeit des Virus. Die 69/70del-Mutation bezeichnet die Deletion von sechs Nukleotiden, die zum Wegfall von zwei Aminosäuren im Spike-Protein führen. Dies wiederum verursacht eine Konformationsänderung an der Oberfläche des Spike-Proteins außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs, die durchaus mit der Antikörpererkennung interferieren oder zu einer erhöhten Infektiosität führen könnte (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/ΔV70 | bioRxiv). Dass auch außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs liegende Änderungen des Spike-Proteins zu relevanten funktionalen Änderungen führen können, hatte schon die sich schnell verbreitende Variante D614G gezeigt (siehe oben). Die 69/70del-Mutation zirkuliert bereits in mehreren unabhängigen Viruslinien und wurde in über 6.000 Virussequenzen weltweit, hauptsächlich in Europa, nachgewiesen. Sie ist mehrfach in unabhängigen Mutationsereignissen in den zirkulierenden Virusstämmen entstanden. Häufig ist sie mit anderen Mutationen assoziiert, so folgt sie zum Beispiel oft der N501Y-Mutation.

Für den naheliegenden Verdacht, dass die neue Virusvariante B1.1.7 (VOC 202012/01) tatsächlich zu einer funktionalen Änderung der Viruseigenschaften führt, gibt es inzwischen auch experimentelle Belege. Eine britische Arbeitsgruppe konnte in einem Pseudovirus-Modell zeigen, dass ein gentechnisch verändertes Lentivirus, dem das SARS-CoV-2-Spike-Protein mit der 69/70del-Mutation eingebaut worden war, in Zellkulturen, die den ACE-2-Rezeptor ausprägten, im Vergleich mit einem entsprechenden Wildtyp-Spike-Protein eine zweifach höhere Infektiosität aufwies (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70 | bioRxiv).

Anfang Februar 2021 erhob Public Health England einen neuen besorgniserregenden Befund. Bei elf B.1.1.7-Stämmen aus Bristol konnten sie die Neuakquisition der Mutation E484K nachweisen, die mit Immun-Escape-Eigenschaften des Virus assoziiert wurde (siehe hierzu auch Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Bei einem weiteren Cluster von 32 Fällen aus Liverpool fanden sie ebenfalls diese Mutation. Allerdings handelte es sich dort nicht um die B1.1.7-Variante, sondern den ursprünglichen Virustyp, der seit Beginn der Pandemie in Großbritannien verbreitet war.

Dass die Variante B.1.1.7 beim Menschen ein verändertes Krankheitsbild bzw. einen schwereren Verlauf induziert, war bisher nicht ausreichend wissenschaftlich belegt. Eine epidemiologische Auswertung von Public Health England ergab jedoch eine im Vergleich zur bisher dominierenden Variante um 35% höhere Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausgangs für Infektionsfälle mit der B.1.17-Variante. Diese Zahl wurde seither immer wieder in den Medien zitiert. Es gibt jedoch eine Reihe von Einwänden gegen die Art der Datenauswertung, eine „peer-reviewed“ Veröffentlichung dazu liegt noch nicht vor. Besonders Interessierte können sich unter dem folgenden Link im Detail über den Stand der Diskussion informieren: Is COVID Variant B.1.1.7 More Lethal? | American Council on Science and Health (acsh.org). Nun aber erhärtet sich der Verdacht durch eine neue (begutachtete) Veröffentlichung im British Medical Journal (Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study | The BMJ). In einer von Oktober 2020 bis Januar 2021 laufenden Kohortenstudie wurden 54.906 Probanden mit einer positiven SARS-CoV-2-PCR und Nachweis des Spike-Protein-Typs von B.1.1.7 nach demographischen Kriterien mit einer gleich großen Kontrollgruppe abgeglichen (gematcht), bei deren Probanden der Spike-Protein-Typ der ursprünglichen Viruslinie nachgewiesen worden war. Beide Gruppen wurden hinsichtlich der Häufigkeit eines tödlichen Ausgangs der COVID-19-Infektion innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten positiven PCR-Ergebnis verglichen. Im Ergebnis fanden die Autoren für eine Infektion mit der Variante B.1.1.7 im Vergleich zur Kontrollgruppe eine um 1,64fach höhere Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausgangs (95%-Vertrauensintervall: 1,32 bis 2,04). Dies bedeutet angesichts der in der untersuchten Population gefundenen Häufigkeit tödlicher Ausgänge von 2,5 Fällen pro Tausend Infizierten eine Steigerung auf 4,1 Fälle.

Derzeitiges Fazit: Unter der Voraussetzung, dass die berichteten Ergebnisse auf andere Populationen übertragbar sind, ist es wahrscheinlich, dass eine Infektion mit der britischen Variante B.1.1.7 zu einer signifikant höheren Todesfallrate führt.

Am 18. Dezember 2020 berichteten die Gesundheitsbehörden in Südafrika erstmals über das Auftreten einer neuen Variante von SARS-CoV-2, die sich rasch ausbreitete. Die Variante wurde als 501Y.V2 (auch B.1.351) bezeichnet, da sie neben acht weiteren Mutationen im Spike-Protein die N501Y-Mutation trägt, die auch bei der britischen Variante VOC 202012/1 vorhanden ist. Fünf dieser Veränderungen liegen im Bereich der Rezeptorbindungsdomäne (RBD), drei liegen außerhalb am N-terminalen Ende (NTD) des Spike-Proteins. Gemäß vorhandenen Sequenzierungsdaten hat diese Variante bereits in drei südafrikanischen Provinzen die bisher dort zirkulierenden Varianten weitgehend ersetzt. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass es bei einer Infektion mit der neuen Variante zu einer höheren Viruslast kommt und dass ein Potenzial für eine bessere Übertragbarkeit existiert. Ob es bei Infektionen mit der Variante 501Y.V2 auch zu schwereren Krankheitsverläufen kommen kann, ist bisher nicht bekannt. Bis zum 30. Dezember 2020 war die südafrikanische Variante bereits in 4 weiteren Ländern nachgewiesen worden (WHO | SARS-CoV-2 Variants). Mitte Januar wurde sie erstmals auch in Deutschland nachgewiesen.

Auch in Brasilien (Amazonas) existiert eine als B.1.1.248 oder P.1 bezeichnete SARS-CoV-2-Variante, die der südafrikanischen Variante ähnelt und vermutlich ebenfalls eine erhöhte Übertragbarkeit aufweist. Neben der N501Y-Mutation weist sie eine Vielzahl weiterer Mutationen auf, u.a. die E484K-Mutation, die mit einem Immun-Escape-Mechanismus assoziiert wurde (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Seit Dezember 2020 verbreitet sich überdies von Rio de Janeiro ausgehend eine weitere Variante (P.2), die ebenfalls über diese Schlüsselmutationen verfügt.

Da in Deutschland bei neu nachgewiesenen Infektionsfällen das jeweilige Virusgenom nicht regelmäßig weiter charakterisiert wird, gab es Anfang 2021 erst lückenhafte Erkenntnisse über die Verbreitung der neuen Varianten. Ein Münchner Laborarzt berichtete am 25.01.21 über eine Stichprobe von weniger als 200 positiven Fällen, bei denen das Labor zusätzlich zur gewöhnlichen Diagnostik auf das Vorhandensein der N501Y-Mutation untersuchte, die bei allen drei genannten Varianten vorkommt. Hierbei beobachtete das Labor einen dramatischen Anstieg der N501Y-positiven Proben zwischen Ende Dezember und dem 21.Januar. Während nur bei 0,2% der Proben, die Ende Dezember bis Anfang Januar untersucht worden waren, die Mutation gefunden worden sei, seien es bei den Proben vom 21.1.2021 bereits 8,1% gewesen. Auch wenn es sich hier nur um eine kleine Stichprobe aus der Region München handelte, sprach das Ergebnis dafür, dass sich die N501Y-Virusmutanten auch in Deutschland schneller verbreiten als bisher bekannt. Allerdings sagten die Ergebnisse nicht aus, um welche Virusvariante es sich jeweils handelte, da alle drei Varianten über die N501Y-Mutation verfügen.

Da möglicherweise das Virus durch weitere Mutationen die Fähigkeit entwickeln kann, der vorhandenen Immunität nach Impfung oder früherer Infektion zu entkommen, wäre es epidemiologisch enorm wichtig, regelmäßig im Rahmen der Diagnostik auch die bekannten Schlüsselmutationen zu nachzuweisen (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Seit Februar 2021 wurden nun unter Federführung des Robert-Koch-Instituts in Deutschland mehrere Laborverbünde organisiert, die regelmäßig einen Teil der nachgewiesenen SARS-CoV-2-Genome mittels spezieller PCR-Tests auf das Vorhandensein bestimmter Punktmutationen untersuchen, die auf das Vorliegen von besorgniserregenden Virusvarianten rückschließen lassen. Auf diese Weise wird nun auch für Deutschland die Verbreitung der Virusvarianten routinemäßig nahezu landesweit überwacht. Nach Mitteilung des RKI vom 05.02.2021 entfielen zu diesem Zeitpunkt auf die Variante B.1.1.7 5,8% aller SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland. In der 7. Kalenderwoche (Kw) waren es dann bereits 33%, in der 8. Kw 42% und in der 9.Kw 55%. Die südafrikanische Virusvariante wurde in der 8. Kw bei 1% der untersuchten Genome nachgewiesen. Es kann daher kein Zweifel mehr darüber bestehen, dass die Variante B.1.1.7 in Deutschland, wie schon in anderen Ländern zuvor, die beherrschende Virusvariante geworden ist und die ursprüngliche Viruslinie weitgehend verdrängen wird.

Einen Überblick über die weltweite geographische Verbreitung der verschiedenen relevanten Varianten von SARS-CoV-2 findet man unter folgendem Link: (PANGO lineages (cov-lineages.org))

Was sind die Konsequenzen der raschen Ausbreitung der neuen Varianten unter Verdrängung der ursprünglichen Virustypen für Deutschland? Es ist zu erwarten, dass – zunächst noch verdeckt durch die im Rahmen der Lockdown-Maßnahmen sinkenden Fallzahlen –eine neue Infektionswelle heranwächst, die durch die neuen Variante B.1.1.7 dominiert wird und wegen des höheren R-Faktors im Zeitraum März bis Mai wieder zu Anstiegen der Fallzahlen führen wird. Diese Entwicklung würde durch die jetzt allenthalben geforderten Lockerungsmaßnahmen noch begünstigt. Lediglich eine stark beschleunigte Durchimpfung der Bevölkerung könnte diesem Trend noch entgegenwirken. Danach sieht es aber angesichts der niedrigen Impfraten in Europa derzeit nicht aus (Europe: COVID-19 vaccination rate by country 2021 | Statista).

Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?

Den ursprünglich an dieser Stelle veröffentlichten Abschnitt finden Sie jetzt in einem eigenen Kapitel.