Wie hat sich das Virus im Ver­lauf der Pan­demie ver­ändert?

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SARS-CoV-2 hat sich im Verlauf der Pandemie verändert. Die heute dominierenden Virusvarianten unterscheiden sich durch zahlreiche Mutationen vom ursprünglichen Wuhan-Virus. Sie verbreiten sich schneller und können der Immunantwort nach früherer Infektion mit dem ursprünglichen Virustyp oder sogar der durch die gegenwärtigen Impfungen aufgebauten Immunität zumindest teilweise entkommen. Wie kam es dazu?

Der Verlauf der Pandemie wird durch zahlreiche epidemiologische, sozioökonomische und gesundheitspolitische Variablen bestimmt, die dazu führen, dass Schlüsselparameter des Pandemiegeschehens, wie zum Beispiel die Letalität (Todesfallrate) sich im zeitlichen Verlauf ändern oder sich in verschiedenen Regionen unterschiedlich verhalten. Ob auch eine genetische Veränderung des Virus, die es ihm erlaubt sich besser an seinen Wirt zu adaptieren, leichter übertragen zu werden oder seine Pathogenität zu verändern, eine Ursache dafür darstellen kann, ist von Beginn an Gegenstand der Diskussion und wird durch die Genomsequenzierung immer neuer SARS-CoV-2-Virusstämme überwacht. Inzwischen gibt es Genomdaten von Tausenden von Isolaten. Mutationen sind bei RNA-Viren normal und kommen in großer Häufigkeit vor. Die entscheidende Frage ist allerdings, ob sie eine funktionale Bedeutung haben. In den Gendatenbanken findet sich als erstes Virusisolat der gegenwärtigen Pandemie das WH-Human-1 coronavirus (WHCV) bzw. das „Wuhan seafood market pneumonia virus isolate“ Wuhan-Hu-1. Die in Datenbanken hinterlegten SARS-CoV-2-Genomsequenzen von über 90.000 Stämmen zeigen, dass von dem Virus mittlerweile eine Vielzahl genetischer Varianten bzw. verschiedene Genotypen existieren (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452014420301667). Mehr als 12.000 Mutationen sind katalogisiert. In einer Studie, die 103 SARS-CoV-2 Genome umfasste, wurde schon recht früh im Verlauf der Pandemie die Hypothese aufgestellt, dass zwei Entwicklungstypen des Virus existierten, die als L-Typ (70 %) sowie S-Typ (30 %) bezeichnet wurden. Der L-Typ sei, so die Autoren, wesentlich aggressiver und ansteckender (https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(20)30847-2). Dies wurde u.a. als eine mögliche Erklärung für die divergierenden Entwicklungen in verschiedenen Ländern/Provinzen sowie Unterschiede in den Verlaufsformen diskutiert, ist aber inzwischen durch neue Erkenntnisse überholt.

Fest steht, dass aufgrund der zahlreichen Mutationen das momentan in Europa zirkulierende SARS-CoV-2 genetisch nicht mehr identisch ist mit dem ursprünglich in Wuhan aufgetretenen Virus. Relevant sind jedoch nur diejenigen Stämme, die gegenüber anderen Varianten einen Selektionsvorteil besitzen, sich verbreiten und das Pandemiegeschehen beeinflussen können. Etliche Varianten des Virus betreffen den Spike-Protein-Bereich (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30820-5). Eine davon, die als D614G bezeichnet wird, beinhaltet einen Aminosäureaustausch im Spike-Protein des Virus, die allerdings außerhalb des Rezeptor-Bindungsbereichs liegt. Diese Variante ist deswegen interessant, weil sie sich, ausgehend von Europa, binnen weniger Monate in der ganzen Welt ausgebreitet hat und bald nahezu überall die dominierende Variante darstellte. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Patienten, die sich mit dieser Variante infiziert haben, eine höhere Viruslast aufweisen. Auch in der Zellkultur konnte gezeigt werden, dass Virusvarianten dieses Typs sich in den infizierten Zellen sehr viel stärker vermehren. Aber die Pathogenität des Virus scheint sich nicht verändert zu haben. Ob es sich eventuell durch diese Mutation leichter übertragen lässt, ist noch Gegenstand der Diskussion. Jedenfalls gibt es Evidenz dafür, dass die Immunantwort, insbesondere die Bildung neutralisierender Antikörper, bei den betroffenen Patienten durch diese Mutation nicht beeinträchtigt wird (https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6). Andererseits scheint aber auch der unmittelbar für die Bindung an den ACE2-Rezeptor zuständige, und für den Viruseintritt in die Zelle wichtige Rezeptorbindungsbereich des Spike-Proteins Mutationen zu tolerieren (z.B. N501Y, siehe unten), was zu der Sorge berechtigt, dass Varianten in diesem Bereich der durch Vakzinen induzierten Immunantwort oder monoklonalen Antikörpern entkommen könnten.

Fazit: SARS-CoV-2 hat im Verlauf der Pandemie zahlreiche Mutationen entwickelt. Eine Variante hatte sich zunächst durchgesetzt und wurde zum weltweit dominierenden Genotyp. Diese Variante scheint sich besser zu vermehren und führt zu höherer Viruslast. Doch die Zeit der D614G-Variante scheint vorüber zu sein, denn sie wird sehr rasch durch neue Varianten (siehe unten) verdrängt, die eine höhere Übertragbarkeit aufweisen und darüber hinaus weitere Mutationen im Schlepptau führen, die Probleme für die Wirksamkeit der gegenwärtig verfügbaren Impfstoffe verursachen.

Neue Virusmutanten in Großbritannien, Südafrika und Brasilien: Was wir darüber wissen

Anfang Dezember 2020 wurde im Südosten Englands (Kent) die rasche Ausbreitung einer neuen Virusvariante, verbunden mit einem starken Anstieg der Infektionszahlen, bemerkt. Die unter der Stammbezeichnung B1.1.7 geführte Variante, die auch als VOC 202012/01 (Public Health England) bezeichnet wird, war erstmals im September nachgewiesen worden. Sie hatte schon Mitte November einen Anteil von 26% an den nachgewiesenen Infektionen und Anfang Dezember waren in London bereits 60% der nachgewiesenen Infektionen durch die neue Variante verursacht (Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear | Science | AAAS (sciencemag.org)). Ende Januar 2021 waren es dann schon über 90%. Trotz der von vielen Ländern veranlassten Beschränkungen im Reiseverkehr hat sich die Variante bereits in 86 Länder (Stand Anfang Februar 2021) verbreitet. In Dänemark waren beispielsweise nach Angaben des Dänischen COVID-19-Genom-Konsortiums in der vierten Januarwoche 2021 schon mehr als 19% aller SARS-CoV-2-Infektionen auf die britische Variante zurückzuführen, während der Anteil der alten Varianten an den Neuinfektionen zugunsten von B.1.1.7 permanent schwindet. Schätzungen aus der Ausbreitungsdynamik der neuen Variante ergaben, dass sie zu einer um 70% gesteigerten Übertragungsrate und einer Erhöhung des R-Faktors um 0,4 führt.

Die SARS-CoV2-Variante B1.1.7 hat die Besonderheit, dass sie im Vergleich zum ursprünglichen Wuhan-Virus gleich 29 Mutationen, davon mehrere im Spike-Protein, aufweist, was sehr ungewöhnlich ist. Zwei davon sind besonders besorgniserregend: Die N501Y-Mutation, die zu einem Aminosäure-Austausch im Rezeptorbindungsbereich führt, erhöht die Bindung an den ACE2-Rezeptor und erhöht dadurch die Übertragbarkeit des Virus. Die 69/70del-Mutation bezeichnet die Deletion von sechs Nukleotiden, die zum Wegfall von zwei Aminosäuren im Spike-Protein führen. Dies wiederum verursacht eine Konformationsänderung an der Oberfläche des Spike-Proteins außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs, die durchaus mit der Antikörpererkennung interferieren oder zu einer erhöhten Infektiosität führen könnte (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/ΔV70 | bioRxiv). Dass auch außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs liegende Änderungen des Spike-Proteins zu relevanten funktionalen Änderungen führen können, hatte schon die sich schnell verbreitende Variante D614G gezeigt (siehe oben). Die 69/70del-Mutation zirkuliert bereits in mehreren unabhängigen Viruslinien und wurde in über 6.000 Virussequenzen weltweit, hauptsächlich in Europa, nachgewiesen. Sie ist mehrfach in unabhängigen Mutationsereignissen in den zirkulierenden Virusstämmen entstanden. Häufig ist sie mit anderen Mutationen assoziiert, so folgt sie zum Beispiel oft der N501Y-Mutation.

Für den naheliegenden Verdacht, dass die neue Virusvariante B1.1.7 (VOC 202012/01) tatsächlich zu einer funktionalen Änderung der Viruseigenschaften führt, gibt es inzwischen auch experimentelle Belege. Eine britische Arbeitsgruppe konnte in einem Pseudovirus-Modell zeigen, dass ein gentechnisch verändertes Lentivirus, dem das SARS-CoV-2-Spike-Protein mit der 69/70del-Mutation eingebaut worden war, in Zellkulturen, die den ACE-2-Rezeptor ausprägten, im Vergleich mit einem entsprechenden Wildtyp-Spike-Protein eine zweifach höhere Infektiosität aufwies (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70 | bioRxiv).

Anfang Februar 2021 erhob Public Health England einen neuen besorgniserregenden Befund. Bei elf B.1.1.7-Stämmen aus Bristol konnten sie die Neuakquisition der Mutation E484K nachweisen, die mit Immun-Escape-Eigenschaften des Virus assoziiert wurde (siehe hierzu auch Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Bei einem weiteren Cluster von 32 Fällen aus Liverpool fanden sie ebenfalls diese Mutation. Allerdings handelte es sich dort nicht um die B1.1.7-Variante, sondern den ursprünglichen Virustyp, der seit Beginn der Pandemie in Großbritannien verbreitet war.

Dass die Variante B.1.1.7 beim Menschen ein verändertes Krankheitsbild bzw. einen schwereren Verlauf induziert, ist bisher nicht ausreichend wissenschaftlich belegt. Gleichwohl suggeriert eine epidemiologische Auswertung von Public Health England eine im Vergleich zur bisher dominierenden Variante um 35% höhere Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausgangs für Infektionsfälle mit der B.1.17-Variante. Diese Zahl wird seither immer wieder in den Medien zitiert. Es gibt jedoch eine Reihe von Einwänden gegen die Art der Datenauswertung, eine „peer-reviewed“ Veröffentlichung dazu liegt noch nicht vor. Besonders Interessierte können sich unter dem folgenden Link im Detail über den Stand der Diskussion informieren: Is COVID Variant B.1.1.7 More Lethal? | American Council on Science and Health (acsh.org). Derzeitiges Fazit: Es ist möglich, dass eine Infektion mit der britischen Variante B.1.1.7 zu einer höheren Todesfallrate führt, aber wissenschaftlich bewiesen ist es noch nicht.

Am 18. Dezember 2020 berichteten die Gesundheitsbehörden in Südafrika erstmals über das Auftreten einer neuen Variante von SARS-CoV-2, die sich rasch ausbreitete. Die Variante wurde als 501Y.V2 (auch B.1.351) bezeichnet, da sie neben acht weiteren Mutationen im Spike-Protein die N501Y-Mutation trägt, die auch bei der britischen Variante VOC 202012/1 vorhanden ist. Fünf dieser Veränderungen liegen im Bereich der Rezeptorbindungsdomäne (RBD), drei liegen außerhalb am N-terminalen Ende (NTD) des Spike-Proteins. Gemäß vorhandenen Sequenzierungsdaten hat diese Variante bereits in drei südafrikanischen Provinzen die bisher dort zirkulierenden Varianten weitgehend ersetzt. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass es bei einer Infektion mit der neuen Variante zu einer höheren Viruslast kommt und dass ein Potenzial für eine bessere Übertragbarkeit existiert. Ob es bei Infektionen mit der Variante 501Y.V2 auch zu schwereren Krankheitsverläufen kommen kann, ist bisher nicht bekannt. Bis zum 30. Dezember 2020 war die südafrikanische Variante bereits in 4 weiteren Ländern nachgewiesen worden (WHO | SARS-CoV-2 Variants). Mitte Januar wurde sie erstmals auch in Deutschland nachgewiesen.

Auch in Brasilien (Amazonas) existiert eine als B.1.1.248 oder P.1 bezeichnete SARS-CoV-2-Variante, die der südafrikanischen Variante ähnelt und vermutlich ebenfalls eine erhöhte Übertragbarkeit aufweist. Neben der N501Y-Mutation weist sie eine Vielzahl weiterer Mutationen auf, u.a. die E484K-Mutation, die mit einem Immun-Escape-Mechanismus assoziiert wurde (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Seit Dezember 2020 verbreitet sich überdies von Rio de Janeiro ausgehend eine weitere Variante (P.2), die ebenfalls über diese Schlüsselmutationen verfügt.

Da in Deutschland bei neu nachgewiesenen Infektionsfällen das jeweilige Virusgenom nicht regelmäßig sequenziert wird, gibt es bisher nur lückenhafte Erkenntnisse über die Verbreitung der neuen Varianten. Ein Münchner Laborarzt berichtete am 25.01.21 über eine Stichprobe von weniger als 200 positiven Fällen, bei denen das Labor zusätzlich zur gewöhnlichen Diagnostik auf das Vorhandensein der N501Y-Mutation untersuchte, die bei allen drei genannten Varianten vorkommt. Hierbei beobachtete das Labor einen dramatischen Anstieg der N501Y-positiven Proben zwischen Ende Dezember und dem 21.Januar. Während nur bei 0,2% der Proben, die Ende Dezember bis Anfang Januar untersucht worden waren, die Mutation gefunden worden sei, seien es bei den Proben vom 21.1.2021 bereits 8,1% gewesen. Auch wenn es sich hier nur um eine kleine Stichprobe aus der Region München handelt, spricht das Ergebnis dafür, dass sich die N501Y-Virusmutanten auch in Deutschland schneller verbreiten als bisher bekannt. Allerdings sagen die Ergebnisse nicht aus, um welche Virusvariante es sich jeweils handelt, da alle drei Varianten über die N501Y-Mutation verfügen. Da möglicherweise das Virus durch weitere Mutationen die Fähigkeit entwickeln kann, der vorhandenen Immunität nach Impfung oder früherer Infektion zu entkommen, wäre es epidemiologisch enorm wichtig, regelmäßig im Rahmen der Diagnostik auch die bekannten Schlüsselmutationen zu nachzuweisen (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“).

Laut Angaben des Robert-Koch-Instituts vom 05.02.2021 entfallen auf die Variante B.1.1.7 mittlerweile 5,8% aller SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland. Die südafrikanische Virusvariante ist demnach bis zum 29.01.2021 in Deutschland 27 mal nachgewiesen worden.

Es ist allerdings davon auszugehen, dass alle beschriebenen SARS-CoV-2-Varianten bereits sehr viel weiter verbreitet sind, als bisher angenommen. Dies zeigen zum Beispiel Daten aus einem in Dänemark laufenden Sequenzierprojekt, die ausweisen, dass Ende Januar 2021 die Mutation E484K, die mit Immun-Escape-Fähigkeiten des Virus assoziiert wurde und bei der südafrikanischen und brasilianischen Variante, neuerdings aber auch bei B.1.1.7-Stämmen in Großbritannien nachgewiesen wurde, bereits bei mehr als 6% der sequenzierten Virusstämme vorkam.

Einen Überblick über die geographische Verbreitung der verschiedenen relevanten Varianten von SARS-CoV-2 findet man unter folgendem Link: (PANGO lineages (cov-lineages.org))

Was sind die Konsequenzen der raschen Ausbreitung der neuen Varianten unter Verdrängung der ursprünglichen Virustypen für Deutschland? Es ist zu erwarten, dass – im Moment (Anfang Februar) noch verdeckt durch die aufgrund der Lockdown-Maßnahmen kontinuierlich sinkenden Fallzahlen – gerade eine neue Infektionswelle heranwächst, die durch die neuen Varianten, allen voran B.1.1.7, dominiert wird und wegen des höheren R-Faktors im Zeitraum März bis Mai wieder zu steilen Anstiegen der Fallzahlen führen wird. Diese Entwicklung würde durch jetzt allenthalben geforderten Lockerungsmaßnahmen noch begünstigt. Lediglich eine stark beschleunigte Durchimpfung der Bevölkerung könnte diesem Trend noch entgegenwirken. Danach sieht es aber angesichts der niedrigen Impfraten in Europa derzeit nicht aus (Europe: COVID-19 vaccination rate by country 2021 | Statista).

Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?

Eine Sorge im Zusammenhang mit den neuen Virusvarianten, insbesondere denen, die Mutationen im Rezeptorbindungsbereich tragen, ist die theoretische Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Impfstoffwirksamkeit oder die Möglichkeit einer erneuten Infektion nach bereits überstandener Erstinfektion. Anfang Januar 2021 erschien ein Preprint einer Arbeitsgruppe der Universität Galveston, die in der Zellkultur die neutralisierende Wirkung der Seren von 20 mit dem Pfizer/BioNTech-mRNA-Impfstoff geimpften Personen gegenüber einer N501Y-Mutante von SARSCoV-2 untersuchten. Im Vergleich mit dem Wildtyp, der die Mutation nicht trägt, fanden sie dabei keine Reduktion der neutralisierenden Kapazität der Seren. Allerdings wurde in dieser noch unveröffentlichten Studie nur eine einzige Mutation untersucht, während die neuen Virusmutanten mehrere Mutationen auf dem Spike-Protein tragen.

Besorgniserregend ist allerdings eine neue experimentelle Studie aus Johannesburg, die am 19.01.2021 als Vorabveröffentlichung (noch nicht begutachtet) auf der Seite BioRxiv gepostet wurde (SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma (biorxiv.org)). Die Forschergruppe untersuchte, ob neutralisierende monoklonale Antikörper und Seren von Patienten, die bereits eine SARS-CoV-2-Infektion überstanden hatten, die südafrikanische Variante 501Y.V2 (B.1.351) erfassen. Die ausgewählten monoklonalen Antikörper richten sich gegen diejenigen Epitope auf dem Spike-Protein, gegen die am häufigsten neutralisierende Antikörper gebildet werden, nämlich die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) und das N-terminale Ende (NTD) des Proteins. Die Forscher konnten zeigen, dass die in der Variante 501Y.V2 (B.1.351) vorhandenen Mutationen die Oberflächenstruktur des Spike-Proteins, die von der Immunantwort erkannt wird, so weitgehend verändern, dass die Virusvariante in der Lage ist, sowohl den untersuchten monoklonalen Antikörpern als auch den neutralisierenden Antikörpern in den Seren der Rekonvaleszenten vollständig zu entgehen. Zum ersten Mal gibt es damit ein starkes Indiz dafür, dass SARS-CoV-2 Varianten entwickeln kann, die der Immunantwort gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Typ entkommen (Immun-Escape). Damit kann es möglicherweise auch nach einer bereits überstandenen Infektion zur Reinfektion, oder trotz einer Impfung mit einer der derzeit eingesetzten Spike-Protein-basierten Impfungen zu einer Erstinfektion mit der Variante 501Y.V2 (B.1.351) kommen. Da viele Patienten mit einem minder schweren Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion ohnedies nur relativ niedrige Spiegel neutralisierender Antikörper ausbilden, dürften sie gegen eine Infektion mit 501Y.V2 (B.1.351) nur schwach geschützt sein.

Die Studie identifiziert auch eine Reihe von Mutationen, die für die Resistenz gegenüber neutralisierenden Antikörpern von entscheidender Bedeutung sind. In der Rezeptorbindungsdomäne handelt es sich um die Mutationen E484K und K417N, im NTD-Bereich um die Deletion del242-244 sowie die Mutationen L18F und R246I. Einige dieser neutralisationsrelevanten Mutationen (E484K, K417N in der RBD und L18F in der NTD) kommen auch bei der brasilianischen Variante des Virus vor. Es wäre daher wichtig zu untersuchen, inwieweit die brasilianische Variante durch die Immunantwort nach Infektion mit dem ursprünglichen Virustyp oder nach Impfung noch neutralisiert wird.

In diesem Zusammenhang ist auch eine am 25.01.2021 auf dem Preprint-Portal BioRvix gepostete Studie des Impfstoffherstellers Moderna in Zusammenarbeit mit dem NIH relevant (mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants | bioRxiv). In der Studie wird untersucht, inwieweit der mRNA-1273-Impfstoff von Moderna neutralisierende Antikörper gegen die neuen Virusvarianten induziert. In zwei Pseudovirus-Modellen, in die Spike-Proteine verschiedener SARS-CoV-2-Varianten, darunter B.1.1.7 (britische Variante) und B.1.351 (südafrikanische Variante) gentechnisch eingebaut wurden, untersuchten die Forscher die Neutralisationskapazität von Seren von Menschen und Affen, die zuvor mit dem mRNA-1273-Impfstoff geimpft worden waren. Im Ergebnis war die Neutralisation der B.1.1.7-Variante im Vergleich zum ursprünglichen Virustyp unbeeinträchtigt, wohingegen die Neutralisationskapazität der Seren gegenüber der B.1.351-Variante um den Faktor 6 vermindert war. Trotzdem war nach mRNA-1273-Impfung noch eine signifikante Neutralisationsfähigkeit der Seren gegen die Variante B.1.351 nachweisbar.

Eine weitere, am 27.01.2021 auf dem Preprint-Portal bioRxiv gepostete Studie untersuchte ebenfalls in vitro die Neutralisationskapazität von 20 mit dem Pfizer/BioNTech-mRNA-Impfstoff BNT162b2 geimpften Probanden gegen drei gentechnisch hergestellte SARSCoV-2-Stämme mit Schlüsselmutationen, die für die britische Variante (69/70-Deletion+N501Y+D614G) bzw. die südafrikanische Variante (E484K+N501Y+D614G) bzw. für beide (N501Y) typisch sind. Die Seren konnten alle drei Varianten neutralisieren (Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera | bioRxiv).

Laut den am 07.02.2021 durch AstraZeneca vorab verlautbarten Ergebnissen einer klinischen Phase-3-Studie der Universität Witwatersrand in Zusammenarbeit mit der Universität Oxford an 2.000 überwiegend jungen Studienteilnehmern ist die Wirksamkeit der AZD1222-Vakzine von AstraZeneca gegenüber der südafrikanischen Virusvariante B.1.351 signifikant vermindert. Die Studie ist noch nicht publiziert, die Verlautbarung von AstraZeneca ist gleichwohl beunruhigend, auch wenn der Impfstoffhersteller glaubt, dass die Vakzine vor der schweren Verlaufsform einer Infektion mit B.1.351 noch ausreichend schützt. Dafür spricht die Tatsache, dass nach der Impfung neutralisierende Antikörper gegen die Virusvariante gebildet wurden, doch lässt die Studie keine sicheren Schlussfolgerungen zur tatsächlichen Schutzrate zu, da ihr Umfang zu klein war und vorwiegend junge Studienteilnehmer rekrutiert wurden. Laut Aussage des Herstellers arbeite man bereits daran, den Impfstoff an die Mutante zu adaptieren.

Fazit: Mehrere der zitierten Studien deuten sehr stark darauf hin, dass bestimmte Mutationen im Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus den Immunschutz, der aus einer Erstinfektion mit dem bisher dominanten Virustyp oder nach Impfung mit einem der bisher verwendeten Impfstoffe auf Spike-Protein-Basis resultiert, zumindest teilweise unterlaufen können. Auch wenn die Moderna-Studie ausweist, dass gegenüber der südafrikanischen Virusvariante bei den Geimpften zwar eine deutlich reduzierte, aber doch noch signifikante Neutralisationskapazität bestehen bleibt, so zeigen die bisher bekannten Daten doch bereits einen akuten Handlungsbedarf im Hinblick auf die Zusammensetzung der Impfstoffe auf. Die Studie zur Wirksamkeit des Pfizer/BioNTech-Impfstoffs gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten fand zwar, dass alle untersuchten Varianten neutralisiert werden, doch handelte es sich bei den Untersuchungen nicht um die tatsächlich zirkulierenden Virusstämme, sondern um Laborkonstrukte, die nur einen Teil der bei den Wildstämmen vorkommenden Mutationen trugen. Die Hoffnung, dass die T-Zell-Immunität den Verlust an Antikörperwirksamkeit wettmachen könne, schwindet, nachdem die jüngst bekannt gewordenen Phase-2/3-Studiendaten für die Novavax-Vaccine (siehe Impfstoffentwicklung/Erfolgversprechende Impfstoffkandidaten/NVX-CoV2373-Vakzine) ebenso für eine Immun-Escape-Fähigkeit der südafrikanischen Variante sprachen, wie eine begrenzte Phase-3-Studie, die in Südafrika mit der AZD1222-Vakzine durchgeführt wurde. Auffällig ist auch, dass die Phase-3-Studie zur Ad26.COV2.S-Vakzine (Johnson & Johnson) im südafrikanischen Studienarm die schwächste Wirksamkeit auswies (siehe zu den Details auch das Kapitel „Impfstoffentwicklung/Erfolgversprechende Impfstoffkandidaten/ Ad26.COV2.S-Vakzine“).

Die Fähigkeit der Virusvarianten, der Immunantwort zu entkommen, beruht nach bisherigen Erkenntnissen auf einigen wenigen Schlüsselmutationen im Spike-Protein, die unabhängig voneinander in verschiedenen Varianten und in entfernten geographischen Lokalisationen entstanden sind und selektiert wurden, da das Virus damit erfolgreich war. Die sukzessive Durchimpfung der Bevölkerung wird voraussichtlich die Entstehung und Verbreitung von Immun-Escape-Varianten noch beschleunigen. Es kommt daher bereits jetzt darauf an, die Impfstoffe an diese Entwicklung anzupassen und die wichtigen Schlüsselmutationen zu integrieren. Dies haben die Hersteller bereits erkannt und ins Visier genommen. AstraZeneca arbeitet bereits an einem angepassten Impfstoff, der im Herbst 2021 zur Verfügung stehen könnte. Johnson & Johnson geht sogar nach eigener Verlautbarung davon aus, dass die Impfstoffe künftig jährlich angepasst werden müssen. Eine entscheidende Frage wird allerdings sein, wie die Regulierungsbehörden mit dem Thema umgehen, d.h. inwieweit Änderungen an den Impfstoffen im Rahmen der erteilten Zulassungen toleriert werden, bzw. welche Daten für die angepassten Impfstoffe vorgelegt werden müssen, ob z.B. neue Phase-3-Studien erforderlich sind.