Während des gesamten Verlaufs der COVID-19-Pandemie ist durch fortwährende Mutation eine Vielzahl neuer genetischer Varianten von SARS-CoV-2-Viren entstanden. Die wenigsten davon haben eine epidemiologische Bedeutung erlangt, da sie eine oder mehrere Eigenschaften besitzen, die den Verlauf der Pandemie beeinflussen können. Dazu zählen unter anderem
- die Fähigkeit der rascheren Ausbreitung;
- veränderte krankmachende Eigenschaften, die zum Beispiel zu einer höheren Todesfallrate oder einer höheren Zahl schwerer Verläufe unter den Erkrankten führen;
- die Fähigkeit, der Immunantwort nach Impfung oder vorangegangener Infektion zu entkommen (Immun-Escape);
- die Eigenschaft, von etablierten diagnostischen Verfahren nicht erkannt zu werden.
Die WHO nutzt eine Klassifikation, die Varianten entsprechend ihres Gefährdungspotenzials einteilt in „Variants of Interest (VoI)“ und „Variants of Concern (VoC)“. Die derart klassifizierten Varianten bedürfen einer erhöhten Aufmerksamkeit des Öffentlichen Gesundheitswesens, z. B. durch kontinuierliches Monitoren ihrer Verbreitung. VoI besitzen Mutationen, die ihnen möglicherweise eine oder mehrere der oben genannten Eigenschaften verleihen. Bei VoC gibt es darüber hinaus bereits eine Evidenz für das tatsächliche Vorhandensein dieser Eigenschaften und eines daraus resultierenden größeren Gefährdungspotenzials. Der Kategorie VoC wurde zuletzt die indische Variante (B.1.617) zugeordnet. Um die bisherige, teilweise uneinheitlich verwendete Nomenklatur der Varianten für den Alltagsgebrauch zu vereinfachen, hat die WHO kürzlich eine neue einheitliche Nomenklatur eingeführt, bei dem die Varianten nach den Buchstaben des griechischen Alphabets (Alpha, Beta etc.) bezeichnet werden.
Nachfolgend werden die aus heutiger Sicht für Deutschland relevanten Varianten mit erhöhtem Gefährdungspotenzial der Kategorie VoC (besorgniserregende Varianten) kurz charakterisiert.
Alpha (B.1.1.7, Britische Variante)
Anfang Dezember 2020 wurde im Südosten Englands (Kent) die rasche Ausbreitung einer neuen Virusvariante, verbunden mit einem starken Anstieg der Infektionszahlen, bemerkt. Die neuerdings unter der Bezeichnung Alpha, zuvor unter der Bezeichnung B1.1.7 geführte Variante, die ursprünglich auch als VOC 202012/01 (Public Health England) beschrieben wurde, war erstmals im September nachgewiesen worden. Sie hatte schon Mitte November einen Anteil von 26% an den nachgewiesenen Infektionen und Anfang Dezember waren in London bereits 60% der nachgewiesenen Infektionen durch die neue Variante verursacht (Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear | Science | AAAS (sciencemag.org)). Ende Januar 2021 waren es dann schon über 90%. Trotz der von vielen Ländern veranlassten Beschränkungen im Reiseverkehr hatte sich die Variante Anfang Februar 2021 bereits in 86 Länder verbreitet. In Dänemark waren beispielsweise nach Angaben des Dänischen COVID-19-Genom-Konsortiums in der vierten Januarwoche 2021 schon mehr als 19% aller SARS-CoV-2-Infektionen auf die britische Variante zurückzuführen, während der Anteil der alten Varianten an den Neuinfektionen zugunsten von Alpha permanent schwindet. Schätzungen aus der Ausbreitungsdynamik der neuen Variante ergaben, dass sie zu einer um 70% gesteigerten Übertragungsrate und einer Erhöhung des R-Faktors um 0,4 führt.
Die SARS-CoV2-Variante Alpha hat die Besonderheit, dass sie im Vergleich zum ursprünglichen Wuhan-Virus gleich 29 Mutationen, davon mehrere im Spike-Protein, aufweist, was sehr ungewöhnlich ist. Zwei davon sind besonders besorgniserregend: Die N501Y-Mutation, die zu einem Aminosäure-Austausch im Rezeptorbindungsbereich führt, erhöht die Bindung an den ACE2-Rezeptor und dadurch auch die Übertragbarkeit des Virus. Die Δ69/70-Mutation bezeichnet die Deletion von sechs Nukleotiden, die zum Wegfall von zwei Aminosäuren im Spike-Protein führen. Dies wiederum verursacht eine Konformationsänderung an der Oberfläche des Spike-Proteins außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs, die durchaus mit der Antikörpererkennung interferieren oder zu einer erhöhten Infektiosität führen könnte (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/ΔV70 | bioRxiv). Dass auch außerhalb des Rezeptorbindungsbereichs liegende Änderungen des Spike-Proteins zu relevanten funktionalen Änderungen führen können, hatte schon die sich schnell verbreitende Variante D614G gezeigt (siehe oben). Die Δ69/70-Mutation zirkuliert bereits in mehreren unabhängigen Viruslinien und wurde in über 6.000 Virussequenzen weltweit, hauptsächlich in Europa, nachgewiesen. Sie ist mehrfach in unabhängigen Mutationsereignissen in den zirkulierenden Virusstämmen entstanden. Häufig ist sie mit anderen Mutationen assoziiert, so folgt sie zum Beispiel oft der N501Y-Mutation.
Für den naheliegenden Verdacht, dass die neue Virusvariante B1.1.7 (VOC 202012/01) tatsächlich zu einer funktionalen Änderung der Viruseigenschaften führt, gibt es inzwischen auch experimentelle Belege. Eine britische Arbeitsgruppe konnte in einem Pseudovirus-Modell zeigen, dass ein gentechnisch verändertes Lentivirus, dem das SARS-CoV-2-Spike-Protein mit der Δ69/70-Mutation eingebaut worden war, in Zellkulturen, die den ACE-2-Rezeptor ausprägten, im Vergleich mit einem entsprechenden Wildtyp-Spike-Protein eine zweifach höhere Infektiosität aufwies (Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70 | bioRxiv).
Anfang Februar 2021 erhob Public Health England einen neuen besorgniserregenden Befund. Bei elf B.1.1.7-Stämmen aus Bristol konnten sie die Neuakquisition der Mutation E484K nachweisen, die mit Immun-Escape-Eigenschaften des Virus assoziiert wurde (siehe hierzu auch Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Bei einem weiteren Cluster von 32 Fällen aus Liverpool fanden sie ebenfalls diese Mutation. Allerdings handelte es sich dort nicht um die B1.1.7-Variante, sondern den ursprünglichen Virustyp, der seit Beginn der Pandemie in Großbritannien verbreitet war.
Dass die Variante Alpha beim Menschen ein verändertes Krankheitsbild bzw. einen schwereren Verlauf induziert, war bisher nicht ausreichend wissenschaftlich belegt. Eine epidemiologische Auswertung von Public Health England ergab jedoch eine im Vergleich zur bisher dominierenden Variante um 35% höhere Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausgangs für Infektionsfälle mit der B.1.17-Variante. Diese Zahl wurde seither immer wieder in den Medien zitiert. Es gibt jedoch eine Reihe von Einwänden gegen die Art der zugrunde liegenden Datenauswertung, eine „peer-reviewed“ Veröffentlichung dazu liegt noch nicht vor. Besonders Interessierte können sich unter dem folgenden Link im Detail über den Stand der Diskussion informieren: Is COVID Variant B.1.1.7 More Lethal? | American Council on Science and Health (acsh.org). Nun aber erhärtet sich der Verdacht durch eine neue (begutachtete) Veröffentlichung im British Medical Journal (Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study | The BMJ). In einer von Oktober 2020 bis Januar 2021 laufenden Kohortenstudie wurden 54.906 Probanden mit einer positiven SARS-CoV-2-PCR und Nachweis des Spike-Protein-Typs von B.1.1.7 nach demographischen Kriterien mit einer gleich großen Kontrollgruppe abgeglichen (gematcht), bei deren Probanden der Spike-Protein-Typ der ursprünglichen Viruslinie nachgewiesen worden war. Beide Gruppen wurden hinsichtlich der Häufigkeit eines tödlichen Ausgangs der COVID-19-Infektion innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten positiven PCR-Ergebnis verglichen. Im Ergebnis fanden die Autoren für eine Infektion mit der Variante B.1.1.7 im Vergleich zur Kontrollgruppe eine um 1,64fach höhere Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausgangs (95%-Vertrauensintervall: 1,32 bis 2,04). Dies bedeutet angesichts der in der untersuchten Population gefundenen Häufigkeit tödlicher Ausgänge von 2,5 Fällen pro Tausend Infizierten eine Steigerung auf 4,1 Fälle. Unter der Voraussetzung, dass die berichteten Ergebnisse auf andere Populationen übertragbar sind, ist es daher wahrscheinlich, dass eine Infektion mit der britischen Variante Alpha zu einer signifikant höheren Todesfallrate führt.
Beta (B.1.351, Südafrikanische Variante)
Am 18. Dezember 2020 berichteten die Gesundheitsbehörden in Südafrika erstmals über das Auftreten einer neuen Variante von SARS-CoV-2, die sich rasch ausbreitete. Nach der neuen WHO-Nomenklatur erhielt sie die Bezeichnung Beta. Die Variante wurde ursprünglich auch als 501Y.V2 (auch B.1.351) bezeichnet, da sie neben acht weiteren Mutationen im Spike-Protein die N501Y-Mutation trägt, die auch bei der britischen Variante VOC 202012/1 vorhanden ist. Fünf dieser Veränderungen liegen im Bereich der Rezeptorbindungsdomäne (RBD), drei liegen außerhalb am N-terminalen Ende (NTD) des Spike-Proteins. Gemäß vorhandenen Sequenzierungsdaten hat diese Variante bereits in drei südafrikanischen Provinzen die bisher dort zirkulierenden Varianten weitgehend ersetzt. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass es bei einer Infektion mit der neuen Variante zu einer höheren Viruslast kommt und dass ein Potenzial für eine bessere Übertragbarkeit existiert. Ob es bei Infektionen mit der Variante 501Y.V2 auch zu schwereren Krankheitsverläufen kommen kann, ist bisher nicht bekannt. Bis zum 30. Dezember 2020 war die südafrikanische Variante bereits in 4 weiteren Ländern nachgewiesen worden (WHO | SARS-CoV-2 Variants). Mitte Januar wurde sie erstmals auch in Deutschland nachgewiesen.
Gamma (P.1, B.1.1.28.1, früher B.1.1.248, Brasilianische Variante)
Auch in Brasilien (Amazonas) existiert eine nun als Gamma, früher als P.1 bezeichnete SARS-CoV-2-Variante, die der südafrikanischen Variante ähnelt und vermutlich ebenfalls eine erhöhte Übertragbarkeit aufweist. Neben der N501Y-Mutation weist sie eine Vielzahl weiterer Mutationen auf, u.a. die E484K-Mutation, die mit einem Immun-Escape-Mechanismus assoziiert wurde (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Seit Dezember 2020 verbreitet sich überdies von Rio de Janeiro ausgehend eine weitere Variante (P.2), die ebenfalls über diese Schlüsselmutationen verfügt.
Delta (B.1.617, Indische Variante)
In Indien wird die jetzt als Delta, früher als B.1.617 bezeichnete Virusvariante für die gegenwärtig dort grassierende zweite Infektionswelle verantwortlich gemacht. Die Variante wurde erstmals im Oktober 2020 in Indien beobachtet. Mittlerweile gibt es drei verschiedene Sublinien dieser Variante mit jeweils unterschiedlichen Mutationen (B.1.617.1, B.1.617.2 und B.1.617.3). Sie alle tragen neben weiteren Mutationen die Mutation E484Q, die mit einer Immun-Escape-Fähigkeit assoziiert wurde. Für die Sublinien B.1.617.1 und B.1.617.2 gibt es Hinweise auf eine um bis zu zwei Drittel höhere Übertragbarkeit, obwohl die bei anderen Varianten damit assoziierte Schlüsselmutation N501Y fehlt. Die Delta-Variante ist daher gegenwärtig die Variante mit der höchsten Übertragbarkeit. Dafür spricht auch der rasche Anstieg der Verbreitung in mehreren Ländern und der Verdrängungseffekt gegenüber der bisher dominierenden Alpha-Variante. In Großbritannien kam es offenbar bereits vor Einschränkung der Reisen zwischen Indien und dem Vereinigten Königreich zu zahlreichen Importereignissen der Delta-Variante aus Indien, aus denen sich kleinere und größere lokale Cluster bildeten. Hieraus hat sich inzwischen (Kw 24) eine neue Infektionswelle durch die Sublinie B.1.617.2 mit stark ansteigenden Fallzahlen, insbesondere in jüngeren Altersgruppen, entwickelt. Auch die Zahl der Hospitalisierungen steigt wieder deutlich an. Trotz anderslautender Berichte in der Presse gibt es bisher keine gesicherten Hinweise darauf, dass die Delta-Variante eine höhere Todesfallrate oder schwerere Krankheitsverläufe induziert. Laut Public Health England beträgt die Rate tödlicher Verläufe nach einer Delta-Infektion in Großbritannien 0,13%. Diese Angabe beruht auf der Verlaufsbeobachtung von über 90.000 Fällen, bei denen die Virusstämme sequenziert wurden, seit Februar. Die allermeisten dieser Todesfälle wurden bei Personen über 50 Jahren beobachtet. Auch vollständig Geimpfte sind betroffen, obwohl die Impfungen eine gute, aber eben nicht hundertprozentige Schutzrate gegen die Delta-Variante aufweisen. Unter den vollständig Geimpften traten allerdings Todesfälle ausschließlich bei Personen über 50 Jahren auf. Die Delta-Variante breitet sich inzwischen weltweit sehr schnell aus. In der Europäischen Union wird damit gerechnet, dass sie bis September 2021 für ca. 90% der SARS-CoV-2-Infektionsfälle verantwortlich sein wird. In den USA war bereits Mitte Juni mehr als ein Fünftel aller SARS-CoV-2-Infektionen durch die Delta-Variante verursacht. In Südafrika hat sie die dort bisher vorherrschende Beta-Variante ebenfalls weitgehend verdrängt.
Es gibt Hinweise dafür, dass der monoklonale Antikörper Bamlavinimab möglicherweise gegenüber der Delta-Variante eine geringere Wirksamkeit aufweist. Erste Daten zeigen aber, dass offenbar sowohl die Pfizer/BioNTech-Vakzine als auch die in Indien benutzten Vakzinen Covaxin (inaktiviertes Virus, Bharat Biotech) bzw. Covishield (identisch mit dem Astrazeneca-Impfstoff, in Lizenz hergestellt) neutralisierende Antikörper gegen die Variante induzieren können.
Verbreitung der Varianten in Deutschland
Da zu Beginn der Pandemie in Deutschland bei neu nachgewiesenen Infektionsfällen das jeweilige Virusgenom nicht regelmäßig weiter charakterisiert wurde, gab es Anfang 2021 erst lückenhafte Erkenntnisse über die Verbreitung der neuen Varianten. Ein Münchner Laborarzt berichtete am 25.01.21 über eine Stichprobe von weniger als 200 positiven Fällen, bei denen das Labor zusätzlich zur gewöhnlichen Diagnostik auf das Vorhandensein der N501Y-Mutation untersuchte, die bei allen drei genannten Varianten vorkommt. Hierbei beobachtete das Labor einen dramatischen Anstieg der N501Y-positiven Proben zwischen Ende Dezember und dem 21.Januar. Während nur bei 0,2% der Proben, die Ende Dezember bis Anfang Januar untersucht worden waren, die Mutation gefunden worden sei, seien es bei den Proben vom 21.1.2021 bereits 8,1% gewesen. Auch wenn es sich hier nur um eine kleine Stichprobe aus der Region München handelte, sprach das Ergebnis dafür, dass sich die N501Y-Virusmutanten auch in Deutschland schneller verbreiten als bis dahin bekannt. Allerdings sagten die Ergebnisse nicht aus, um welche Virusvariante es sich jeweils handelte, da alle drei Varianten über die N501Y-Mutation verfügen.
Da möglicherweise das Virus durch weitere Mutationen die Fähigkeit entwickeln kann, der vorhandenen Immunität nach Impfung oder früherer Infektion zu entkommen, ist es epidemiologisch enorm wichtig, regelmäßig im Rahmen der Diagnostik auch die bekannten Schlüsselmutationen zu nachzuweisen (siehe Kapitel „Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?“). Seit Februar 2021 wurden nun unter Federführung des Robert-Koch-Instituts in Deutschland mehrere Laborverbünde organisiert, die regelmäßig einen Teil der nachgewiesenen SARS-CoV-2-Genome mittels spezieller PCR-Tests auf das Vorhandensein bestimmter Punktmutationen untersuchen, die auf das Vorliegen von besorgniserregenden Virusvarianten rückschließen lassen. Auf diese Weise wird nun auch für Deutschland die Verbreitung der Virusvarianten routinemäßig nahezu landesweit überwacht. Nach Mitteilung des RKI vom 05.02.2021 entfielen zu diesem Zeitpunkt auf die Variante B.1.1.7 5,8% aller SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland. In der 7. Kalenderwoche (Kw) waren es dann bereits 33%, in der 8. Kw 42% und in der 9. Kw 55%. Die südafrikanische Virusvariante wurde in der 8. Kw bei 1% der untersuchten Genome nachgewiesen. Laut dem Bericht des RKI zur Verbreitung der SARS-CoV-2-Virusvarianten vom 05.05.2021 wird B.1.1.7 inzwischen in mehr als 90% der positiv getesteten Proben in Deutschland nachgewiesen. Es kann daher kein Zweifel mehr darüber bestehen, dass die Alpha-Variante in Deutschland, wie schon in anderen Ländern zuvor, die beherrschende Virusvariante geworden ist und die ursprüngliche Viruslinie weitgehend verdrängt hat. Die Beta-Variante zeigt entgegen ursprünglichen Befürchtungen keine zunehmende Ausbreitungstendenz in Deutschland. Ihr Anteil an den neu identifizierten Fällen lag zuletzt (Kw 16/2021) bei 0,5% nach 2% in der 14. Kw. Die Gamma-Variante wurde noch Anfang Mai nur vereinzelt in Deutschland nachgewiesen, hat aber inzwischen ebenfalls eine zunehmende Verbreitungsdynamik entwickelt. So betrug der Anteil der Delta-Variante an allen SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland laut RKI 4% in der Kw 21, 8% in der Kw 22 und 15% in der Kw 23. Derzeit verdoppelt sich also der Anteil der Delta-Variante ungefähr von Woche zu Woche. Die starke Verbreitung der Beta-Variante in Frankreich, insbesondere im Department Moselle, die auch auf die Grenzregion ausgestrahlt hatte, konnte inzwischen eingedämmt werden. Die Delta-Variante wurde vereinzelt in Europa, insbesondere in Großbritannien, aber auch bereits in Deutschland nachgewiesen.
Einen tagesaktuellen Überblick über die weltweite geographische Verbreitung der verschiedenen relevanten Varianten von SARS-CoV-2 findet man unter folgendem Link: (PANGO lineages (cov-lineages.org))
Was sind die Konsequenzen der raschen Ausbreitung der neuen Varianten unter Verdrängung der ursprünglichen Virustypen für Deutschland? Es war zu erwarten, dass – zunächst noch verdeckt durch die im Rahmen der Lockdown-Maßnahmen sinkenden Fallzahlen – eine neue Infektionswelle heranwächst, die durch die Alpha-Variante dominiert wird und wegen des höheren R-Faktors im Zeitraum März bis Mai wieder zu Anstiegen der Fallzahlen führen würde. Diese Entwicklung wurde durch die jetzt allenthalben geforderten Lockerungsmaßnahmen noch begünstigt und trat dann tatsächlich auch so ein. Inzwischen klingt auch diese dritte Infektionswelle bereits wieder ab, was durch erneut verschärfte Lockdown-Maßnahmen, aber wahrscheinlich auch durch saisonale Effekte erreicht wurde. Eine vierte Infektionswelle ab Herbst 2021 ist jedoch zu befürchten, wenn nicht eine stark beschleunigte Durchimpfung der Bevölkerung diesem Trend entgegenwirkt. Die Durchimpfungsraten für die europäischen Länder steigen derzeit nur langsam (Europe: COVID-19 vaccination rate by country 2021 | Statista).