Können SARS-CoV-2-Varianten der Immunität nach Infektion oder Impfung entkommen?

L. Zöller

Eine Sorge im Zusammenhang mit den neuen Virusvarianten, insbesondere denen, die Mutationen im Rezeptorbindungsbereich tragen, ist die theoretische Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Impfstoffwirksamkeit oder die Möglichkeit einer erneuten Infektion nach bereits überstandener Erstinfektion. Die Immunität gegen SARS-CoV-2 beruht in erster Linie auf der Bildung neutralisierender Antikörper gegen das Spike-Protein, aber auch T-Zellen spielen dabei eine Rolle. Letztere stimulieren nicht nur als Gedächtniszellen die Produktion der Antikörper durch B-Zellen, sondern haben auch direkt einen schützenden Effekt.

Anfang Januar 2021 erschien ein Preprint einer Arbeitsgruppe der Universität Galveston, die in der Zellkultur die neutralisierende Wirkung der Seren von 20 mit dem Pfizer/BioNTech-mRNA-Impfstoff geimpften Personen gegenüber einer N501Y-Mutante von SARSCoV-2 untersuchten. Im Vergleich mit dem Wildtyp, der die Mutation nicht trägt, fanden sie dabei keine Reduktion der neutralisierenden Kapazität der Seren. Allerdings wurde in dieser noch unveröffentlichten Studie nur eine einzige Mutation untersucht, während die neuen Virusmutanten mehrere Mutationen auf dem Spike-Protein tragen.

Besorgniserregend ist allerdings eine neue experimentelle Studie aus Johannesburg, die am 19.01.2021 als Vorabveröffentlichung (noch nicht begutachtet) auf der Seite BioRxiv gepostet wurde (SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma (biorxiv.org)). Die Forschergruppe untersuchte, ob neutralisierende monoklonale Antikörper und Seren von Patienten, die bereits eine SARS-CoV-2-Infektion überstanden hatten, die südafrikanische Variante 501Y.V2 (B.1.351) erfassen. Die ausgewählten monoklonalen Antikörper richten sich gegen diejenigen Epitope auf dem Spike-Protein, gegen die am häufigsten neutralisierende Antikörper gebildet werden, nämlich die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) und das N-terminale Ende (NTD) des Proteins. Die Forscher konnten zeigen, dass die in der Variante 501Y.V2 (B.1.351) vorhandenen Mutationen die Oberflächenstruktur des Spike-Proteins, die von der Immunantwort erkannt wird, so weitgehend verändern, dass die Virusvariante in der Lage ist, sowohl den untersuchten monoklonalen Antikörpern als auch den neutralisierenden Antikörpern in den Seren der Rekonvaleszenten vollständig zu entgehen. Zum ersten Mal gibt es damit ein starkes Indiz dafür, dass SARS-CoV-2 Varianten entwickeln kann, die der Immunantwort gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Typ entkommen (Immun-Escape). Damit kann es möglicherweise auch nach einer bereits überstandenen Infektion zur Reinfektion, oder trotz einer Impfung mit einer der derzeit eingesetzten Spike-Protein-basierten Impfungen zu einer Erstinfektion mit der Variante 501Y.V2 (B.1.351) kommen. Da viele Patienten mit einem minder schweren Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion ohnedies nur relativ niedrige Spiegel neutralisierender Antikörper ausbilden, dürften sie gegen eine Infektion mit 501Y.V2 (B.1.351) nur schwach geschützt sein.

Die Studie identifiziert auch eine Reihe von Mutationen, die für die Resistenz gegenüber neutralisierenden Antikörpern von entscheidender Bedeutung sind. In der Rezeptorbindungsdomäne handelt es sich um die Mutationen E484K und K417N, im NTD-Bereich um die Deletion del242-244 sowie die Mutationen L18F und R246I. Einige dieser neutralisationsrelevanten Mutationen (E484K, K417N in der RBD und L18F in der NTD) kommen auch bei der brasilianischen Variante des Virus vor. Es wäre daher wichtig zu untersuchen, inwieweit die brasilianische Variante durch die Immunantwort nach Infektion mit dem ursprünglichen Virustyp oder nach Impfung noch neutralisiert wird.

In diesem Zusammenhang ist auch eine am 25.01.2021 auf dem Preprint-Portal BioRvix gepostete Studie des Impfstoffherstellers Moderna in Zusammenarbeit mit dem NIH relevant (mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants | bioRxiv). In der Studie wird untersucht, inwieweit der mRNA-1273-Impfstoff von Moderna neutralisierende Antikörper gegen die neuen Virusvarianten induziert. In zwei Pseudovirus-Modellen, in die Spike-Proteine verschiedener SARS-CoV-2-Varianten, darunter B.1.1.7 (britische Variante) und B.1.351 (südafrikanische Variante) gentechnisch eingebaut wurden, untersuchten die Forscher die Neutralisationskapazität von Seren von Menschen und Affen, die zuvor mit dem mRNA-1273-Impfstoff geimpft worden waren. Im Ergebnis war die Neutralisation der B.1.1.7-Variante im Vergleich zum ursprünglichen Virustyp unbeeinträchtigt, wohingegen die Neutralisationskapazität der Seren gegenüber der B.1.351-Variante um den Faktor 6 vermindert war. Trotzdem war nach mRNA-1273-Impfung noch eine signifikante Neutralisationsfähigkeit der Seren gegen die Variante B.1.351 nachweisbar.

Eine weitere, am 27.01.2021 auf dem Preprint-Portal bioRxiv gepostete Studie untersuchte ebenfalls in vitro die Neutralisationskapazität von 20 mit dem Pfizer/BioNTech-mRNA-Impfstoff BNT162b2 geimpften Probanden gegen drei gentechnisch hergestellte SARSCoV-2-Stämme mit Schlüsselmutationen, die für die britische Variante (69/70-Deletion+N501Y+D614G) bzw. die südafrikanische Variante (E484K+N501Y+D614G) bzw. für beide (N501Y) typisch sind. Die Seren konnten alle drei Varianten neutralisieren (Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera | bioRxiv).

Laut den am 07.02.2021 durch AstraZeneca vorab verlautbarten Ergebnissen einer klinischen Phase-3-Studie der Universität Witwatersrand in Zusammenarbeit mit der Universität Oxford an 2.000 überwiegend jungen Studienteilnehmern ist die Wirksamkeit der AZD1222-Vakzine von AstraZeneca gegenüber der südafrikanischen Virusvariante B.1.351 signifikant vermindert. Die Studie ist noch nicht publiziert, die Verlautbarung von AstraZeneca ist gleichwohl beunruhigend, auch wenn der Impfstoffhersteller glaubt, dass die Vakzine vor der schweren Verlaufsform einer Infektion mit B.1.351 noch ausreichend schützt. Dafür spricht die Tatsache, dass nach der Impfung neutralisierende Antikörper gegen die Virusvariante gebildet wurden, doch lässt die Studie keine sicheren Schlussfolgerungen zur tatsächlichen Schutzrate zu, da ihr Umfang zu klein war und vorwiegend junge Studienteilnehmer rekrutiert wurden. Laut Aussage des Herstellers arbeite man bereits daran, den Impfstoff an die Mutante zu adaptieren.

Eine ebenfalls noch nicht veröffentlichte Arbeit aus der Universität Oxford in Zusammenarbeit mit Public Health England untersuchte sowohl die Antikörper-Antwort als auch die T-Zell-Antwort natürlich Infizierter im Vergleich zu Geimpften gegen das ursprünglich dominierende Virus (Linie B) und gegen die Varianten B.1.1.7 und B.1.351 (Vaccine-induced immunity provides more robust heterotypic immunity than natural infection to emerging SARS-CoV-2 variants of concern. | Research Square). Dabei zeigte sich eine Reduktion der Antikörperneutralisation gegen die Varianten, am meisten gegen B.1.351. Demgegenüber war die T-Zell-Antwort in erster Linie gegen Stellen (Epitope) auf dem Spike-Protein gerichtet, die von den Mutationen der Varianten nicht betroffen sind. Die verminderte Antikörper-Antwort gegen die Varianten war am deutlichsten bei natürlich infizierten Personen. Bei Geimpften war die Antikörperantwort gegen die Varianten nach der ersten Impfung bei den meisten Geimpften gänzlich aufgehoben, aber nach der zweiten Impfung stärker als bei den natürlich Infizierten. Die Daten zeigen, dass die Virusvarianten der neutralisierenden Antikörperantwort nach vorangegangener natürlicher Infektion entgehen können, in geringerem Maße auch der Antikörperantwort nach vollständiger Impfung, dass aber die T-Zell-Immunantwort gegen die Varianten kaum beeinträchtigt ist.

Fazit: Mehrere der zitierten Studien deuten sehr stark darauf hin, dass bestimmte Mutationen im Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus den Immunschutz, der aus einer Erstinfektion mit dem bisher dominanten Virustyp oder nach Impfung mit einem der bisher verwendeten Impfstoffe auf Spike-Protein-Basis resultiert, zumindest teilweise unterlaufen können. Auch wenn die Moderna-Studie ausweist, dass gegenüber der südafrikanischen Virusvariante bei den Geimpften zwar eine deutlich reduzierte, aber doch noch signifikante Neutralisationskapazität bestehen bleibt, so zeigen die bisher bekannten Daten doch bereits einen akuten Handlungsbedarf im Hinblick auf die Zusammensetzung der Impfstoffe auf. Die Studie zur Wirksamkeit des Pfizer/BioNTech-Impfstoffs gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten fand zwar, dass alle untersuchten Varianten neutralisiert werden, doch handelte es sich bei den Untersuchungen nicht um die tatsächlich zirkulierenden Virusstämme, sondern um Laborkonstrukte, die nur einen Teil der bei den Wildstämmen vorkommenden Mutationen trugen. Die T-Zell-Immunantwort gegen die Varianten scheint nach In-vitro-Daten weniger betroffen zu sein. Die Hoffnung, dass die T-Zell-Immunität den Verlust an Antikörperwirksamkeit wettmachen könne, schwindet jedoch, nachdem die jüngst bekannt gewordenen Phase-2/3-Studiendaten für die Novavax-Vaccine (siehe „Impfstoffentwicklung/Erfolgversprechende Impfstoffkandidaten/NVX-CoV2373-Vakzine“) ebenso für eine Immun-Escape-Fähigkeit der südafrikanischen Variante sprachen, wie eine begrenzte Phase-3-Studie, die in Südafrika mit der AZD1222-Vakzine durchgeführt wurde. Auffällig ist auch, dass die Phase-3-Studie zur Ad26.COV2.S-Vakzine (Johnson & Johnson) im südafrikanischen Studienarm die schwächste Wirksamkeit auswies (siehe zu den Details auch das Kapitel „Impfstoffentwicklung/Erfolgversprechende Impfstoffkandidaten/Ad26.COV2.S-Vakzine“).

Die Fähigkeit der Virusvarianten, der Immunantwort zu entkommen, beruht nach bisherigen Erkenntnissen auf einigen wenigen Schlüsselmutationen im Spike-Protein, die unabhängig voneinander in verschiedenen Varianten und in entfernten geographischen Lokalisationen entstanden sind und selektiert wurden, da das Virus damit erfolgreich war. Die sukzessive Durchimpfung der Bevölkerung wird voraussichtlich die Entstehung und Verbreitung von Immun-Escape-Varianten noch beschleunigen. Es kommt daher bereits jetzt darauf an, die Impfstoffe an diese Entwicklung anzupassen und die wichtigen Schlüsselmutationen zu integrieren. Dies haben die Hersteller bereits erkannt und ins Visier genommen. AstraZeneca arbeitet bereits an einem angepassten Impfstoff, der im Herbst 2021 zur Verfügung stehen könnte. Johnson & Johnson geht sogar nach eigener Verlautbarung davon aus, dass die Impfstoffe künftig jährlich angepasst werden müssen. Eine entscheidende Frage wird allerdings sein, wie die Regulierungsbehörden mit dem Thema umgehen, d.h. inwieweit Änderungen an den Impfstoffen im Rahmen der erteilten Zulassungen toleriert werden, bzw. welche Daten für die angepassten Impfstoffe vorgelegt werden müssen, ob z.B. neue Phase-3-Studien erforderlich sind.